Ecco i segreti dell’assorbimento intestinale

Gianni Clerici

Il corpo ha due fonti di colesterolo: la sintesi epatica e l'assorbimento intestinale. Quest'ultimo comprende sia il colesterolo di provenienza alimentare , che rappresenta circa il 25 per cento del totale, sia quello biliare, escreto dal fegato, che rende conto del restante 75 per cento. In media l'intestino riassorbe circa il 50 per cento del colesterolo che lo raggiunge, indipendentemente dalla sua provenienza, ma tale percentuale è variabile. È ovvio, quindi, che gli interventi terapeutici sullo stile di vita devono includere la restrizione del colesterolo alimentare, ma quando ciò non basta, è indicato l'intervento farmacologico. Inibire entrambe le fonti del colesterolo - sintesi e assorbimento - realizzando la cosiddetta «doppia inibizione» è un affascinante approccio terapeutico, comporta l'attacco simultaneo alle due strade che il corpo segue per produrre il colesterolo.
«Negli studi clinici - afferma il ricercatore Enrico Veltri - ezetimibe ha dimostrato di poter ridurre del 54 per cento il riassorbimento intestinale del colesterolo, abbassando del 18 per cento il colesterolo cattivo in monoterapia. Associato a una statina, la sinergia tra i due meccanismi d'azione produce una forte riduzione di questi lipidi rispetto alla monoterapia con la sola statina. L'associazione di una statina a bassa dose ed ezetimibe ottiene una riduzione del colesterolo cattivo simile a quella offerta da una dose otto volte superiore della statina in monoterapia. Sono stati documentati effetti favorevoli anche sul colesterolo totale, sui trigliceridi e sul colestrolo non HDL».
I ricercatori di Schering-Plough Research Institute (SPRI) studiavano modelli animali in vivo per valutare i depositi epatici di colesterolo in soggetti sottoposti a diversi tipi di terapia. Veniva anche effettuata la misurazione del contenuto intestinale del colesterolo. Curiosamente, un precursore metabolico di ezetimibe bloccava l'entrata del colesterolo nella parete intestinale. Anziché ignorare questo interessante - e occasionale - rilievo, i ricercatori postularono un nuovo meccanismo per l'assorbimento del colesterolo basato su un trasportatore specifico. Benché questo precursore metabolico di ezetimibe fosse entrato in fase di sviluppo clinico, confermando la propria attitudine ad abbassare il colesterolo cattivo, poco tempo dopo si scoprì un metabolita biliare che, grazie a progressivi affinamenti di chimica farmaceutica, assunse l'identità che oggi si chiama ezetimibe: quattrocento volte più potente, facile da sintetizzare, metabolismo non ossidativo, ricircolo enteroepatico e favorevole profilo di sicurezza farmacologica. Il ricircolo enteroepatico era particolarmente vantaggioso, in quanto il corpo umano disponeva di un vero e proprio sistema interno di assorbimento del farmaco. Dopo l'assorbimento di ezetimibe da parte dell'intestino tenue, un suo metabolita attivo formatosi nell'intestino stesso veniva trasportato al fegato, che concentrava ezetimibe e metabolita attivo rimandandoli all'intestino per via biliare. Si veniva così a realizzare un'esposizione costante al farmaco del sito d'azione (l'orletto a spazzola dell'epitelio intestinale), con dosi postprandiali pulsate in sincronia con le contrazioni della cistifellea.

«Questo caso scientifico - conclude il dottor Veltri - ci porterà a meglio comprendere come avviene il trasporto del colesterolo nel corpo umano e forse a scoprire altre opzioni terapeutiche capaci di risolvere malattie circolatorie e metaboliche».