Gli scienziati del Buck Institute for Research on Aging hanno scoperto che le persone portatrici del gene apolipoproteico E (APOE2) tendono a vivere più a lungo e ad avere una probabilità inferiore di sviluppare il morbo di Alzheimer.
Lo studio, pubblicato su Aging Cell, potrebbe aprire la strada a trattamenti che imitano le difese di APOE2 destinati a coloro che presentano un maggior rischio genetico di quella che è a tutti gli effetti la forma di demenza più diffusa.
Il morbo di Alzheimer
Il morbo di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva e irreversibile perdita delle funzioni cognitive. Nella maggior parte dei casi colpisce individui over 65. Diversamente si parla di disturbo neurocognitivo maggiore.
I diversi gradi di atrofia di un paziente comportano non solo una degenerazione continua, ma anche una riduzione della reattività dei neurotrasmettitori e diverse anomalie del tessuto cerebrale. Si pensi, ad esempio, ai depositi di beta-amiloide e agli alti livelli di proteina tau.
Attenzione a questi sintomi
Le manifestazioni del morbo di Alzheimer variano a seconda delle fasi della patologia.
- Sintomi della fase iniziale: lievi cambiamenti di personalità, ripetizione di domande, piccoli problemi di memoria a breve termine, mancanza di iniziativa, minime difficoltà di linguaggio, di calcolo e di ragionamento
- Sintomi della fase intermedia: ansia, depressione, sbalzi d’umore, problematiche di memoria a lungo termine, insonnia, atteggiamenti ossessivi, allucinazioni uditive, disorientamento spazio-temporale, episodi di comportamento paranoico, perdita di parte delle abilità cognitive
- Sintomi della fase finale: totale compromissione delle capacità cognitive, dimagrimento, delirio, perdita del controllo motorio e della funzionalità intestinale e vescicale.
Il ruolo di APOE2
I ricercatori sono giunti alla conclusione che APOE2 aiuta i neuroni a proteggere il loro DNA e ad evitare la senescenza. Quest’ultima, ovvero uno stato cellulare danneggiato particolarmente comune nei soggetti anziani, è un fattore di rischio della neurodegenerazione.
La professoressa Lisa M. Ellerby, autrice senior dello studio, afferma: «Sappiamo da anni che i portatori di APOE2 tendono a vivere più a lungo e hanno possibilità inferiori di sviluppare l’Alzheimer. Tuttavia il meccanismo protettivo è sempre stato oscuro».
Continua Ellerby: «Il nostro lavoro dimostra che i neuroni APOE2 riparano i danni del DNA e resistono al programma di invecchiamento cellulare che è il principale responsabile del declino cognitivo».
Il confronto fra le tre varianti di APOE
APOE esiste in tre varianti, APOE2, APOE3, APOE4, che differiscono solo di due amminoacidi. Tutte le forme sono associate a effetti molto diversi sull’invecchiamento cerebrale.
APOE4 è il fattore di rischio genetico più forte dell’Alzheimer ad insorgenza tardiva (dopo i 65 anni). APOE2, al contrario, è associato a una vita più lunga e a una minore probabilità di ammalarsi.
Per studiare come le varianti APOE influenzano la senescenza neuronale, gli scienziati hanno utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (iPCS) geneticamente modificate.
Il team ha trasformato queste cellule in due tipi di neuroni: quelli GABAergici inibitori e quelli glutamatergici eccitatori. Successivamente è stato confrontato il modo in cui APOE2, APOE3 e APOE4 influenzano ciascun tipo cellulare.
APOE2 e i danni al DNA
Dallo studio è emerso che i neuroni APOE2 avevano un DNA meno danneggiato. Il sequenziamento di RNA a massa e a singola cellula ha mostrato che i neuroni GABAergici di APOE2 attivavano le vie coinvolte nella riparazione del DNA.
Al contrario i neuroni APOE4 mostravano schemi di attività genica associati al morbo di Alzheimer. Questi risultati sono stati dimostrati da misurazioni dirette delle rotture dei filamenti di DNA.
Altri aspetti positivi di APOE2
Gli studiosi hanno altresì compreso che i neuroni APOE2 sembravano essere più resistenti alla senescenza. Il team ha infatti esposto i neuroni eccitatori alle radiazioni e al farmaco chemioterapico doxorubicina, entrambi in grado di danneggiare il DNA.
I neuroni APOE2 hanno mostrato livelli più bassi di marcatori di senescenza (inclusi p16 e CRYAB) rispetto a quelli APOE3 e APOE4. Avevano anche nucleoli più piccoli e un’architettura nucleare meglio conservata, segni questi che le cellule preservavano una struttura interna più sana.
I ricercatori hanno poi testato se l’effetto protettivo di APOE2 potesse essere positivo anche per i neuroni che trasportano APOE4. Quando hanno aggiunto la proteina ricombinante APOE2 ai neuroni APOE4 le cellule hanno mostrato una segnalazione ridotta del danno al DNA dopo l’esposizione alle radiazioni.
Prospettive future
Il danno al DNA e la senescenza cellulare sono sempre più riconosciuti come principali responsabili dell’invecchiamento e di malattie neurodegenerative legate all’età, incluso il morbo di Alzheimer.
Secondo la professoressa Ellerby i risultati dello studio suggeriscono che trattamenti progettati per migliorare la riparazione del DNA o per rimuovere le cellule senescenti dal cervello possano riprodurre alcuni benefici naturali di APOE2.
I lavori futuri indagheranno se i composti mimetici di APOE2 o i trattamenti mirati di riparazione del DNA siano in grado di fornire una protezione nelle persone portatrici di APOE4, ovvero il gruppo con il rischio genetico più elevato di Alzheimer.