"A tutti chiedo di pregare per me. Anche io sono malato, spero di farcela". Lo ha detto pubblicamente, con la voce rotta dall'emozione davanti alla basilica gremita per la ricorrenza della festività della Madonna delle Grazie, il sindaco di Benevento Clemente Mastella. Nel giorno dedicato alle celebrazioni per la patrona del Sannio organizzate dal neo arcivescovo Michele Autuoro, la dichiarazione di Mastella ha "gelato" i tanti fedeli presenti nella basilica. Così dopo qualche attimo di silenzio è scoppiato un applauso di incoraggiamento.
Politico di lungo corso, è entrato in Parlamento per la prima volta nel 1976 nelle file della Democrazia Cristiana. Sempre rieletto nelle successive legislature, nel 1994 fondò il Centro cristiano democratico (Ccd) con Casini, D'Onofrio e Fumagalli Carulli, sostenendo la coalizione di centrodestra guidata da Silvio Berlusconi. Ministro del Lavoro nel primo governo del cavaliere, nel 1998 diede vita a una scissione del Ccd e, con la "regia" di Francesco Cossiga, diede vita al CDR (Cristiano Democratci per la Repubblica), poi divenuto UDR, che sostenne il governo presieduro da Massimo D'Alema.
Spostatosi nello schieramento di centrosinistra, nel 2005 partecipò alle primarie dell'Ulivo, arrivando terzo alle spalle di Romano Prodi e Fausto Bertinotti.
Alle elezioni politiche del 2006 venne eletto al Senato, come candidato dell'Udeur, dopo essersi presentato sia nella regione Campania sia nella regione Calabria (4,23%, con un seggio), optò per rappresentare quest'ultima.
Dopo la vittoria elettorale dell'Unione, Mastella fu scelto per ricoprire l'incarico di ministro della giustizia nel Governo Prodi II. Dopo un'inchiesta giudiziaria su sua moglie si dimise polemicamente dal suo incarico di governo nel gennaio 2008, aprendo la crisi del secondo governo Prodi.