Tumori, l'uso di nivolumab più ipilimumab potenzia il controllo della malattia

È iniziata l’era dell’immuno-oncologia di precisione, grazie all'uso combinato di due molecole, nivolumab più ipilimumab. Completamente realizzato in Italia, lo studio ha sottoposto a valutazione agnostica, cioè indipendentemente dall’organo colpito, gli effetti della combinazione sul controllo della malattia.

Coordinata dall’Università La Sapienza di Roma e pubblicata sul “Journal of Translational Medicine”, la metanalisi si è basata su 7 studi che hanno coinvolto oltre 2.420 pazienti colpiti da melanoma, tumore del polmone a piccole cellule e non a piccole cellule, della vescica, gastrico, sarcoma, mesotelioma, condotti fra il 2010 e il 2020.

Sui pazienti coinvolti, la somministrazione combinata di nivolumab e ipilimumab ha dimostrato un’efficacia agnostica, cioè trasversale e al di là del tipo di cancro. In particolare, vi è stato un incremento nelle risposte del 68%, riducendo il rischio di progressione della malattia del 20% e di morte del 13% rispetto alla monoterapia con solo nivolumab.

Nivolumab e ipilimumab per la sopravvivenza a lungo termine

La combinazione di nivolumab e ipilimumab, come rivelato da studi singoli, ha inoltre consentito una sopravvivenza a lungo termine in diversi tipi di tumore particolarmente difficili da trattare in fase avanzata, come quelli che coinvolgono il polmone (circa 40.880 nuovi casi in Italia nel 2020), il rene (13.520), il melanoma (14.900) e il mesotelioma (1.900). A presentare oggi i risultati della metanalisi è un media tutorial virtuale, promosso da Bristol Myers Squibb.

«L’effetto sinergico delle due molecole non è meramente additivo, ma consente una notevole amplificazione delle risposte, migliorandone la velocità, l’entità e la durata – ha commentato Paolo Marchetti, Direttore Oncologia Medica B del Policlinico Umberto I di Roma, Ordinario di Oncologia all’Università La Sapienza e prima firma della metanalisi -. Così è possibile ottenere un controllo dei sintomi più consistente e rapido».

«Nivolumab più ipilimumab è il primo esempio di combinazione di molecole che agiscono in modo complementare sul sistema immunitario e che permettono di raggiungere risultati clinici importanti. Questo approccio - ha inoltre spiegato Marchetti - basato sui meccanismi di risposta e resistenza rappresenta un primo passo verso l’immuno-oncologia di precisione, superando il modello della medicina basata sulla stratificazione dei pazienti in base a fattori predittivi di risposta. Quest’ultimo modello è volto a ridurre il numero di pazienti da trattare per ottenere un vantaggio clinicamente rilevante, mentre il modello agnostico consente di ampliare il numero di pazienti che possono trarre vantaggio da una specifica modalità terapeutica».

Nivolumab e ipilimumab, l'utilizzo nei trattamenti antitumorali

La combinazione nivolumab-ipilimumab ha ricevuto l’approvazione europea nel trattamento in prima linea del melanoma avanzato, del carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole e del tumore del polmone non a piccole cellule metastatico (NSCLC) senza mutazione EGFR e ALK, in associazione con due cicli di chemioterapia a base di platino. «È necessario – secondo il Prof. Marchetti -che la combinazione sia rimborsata anche in Italia, come in altri Paesi europei, per offrire soprattutto a questi pazienti un’efficace alternativa terapeutica».

Se applicata al trattamento della forma più comune di cancro al polmone, non a piccole cellule, la combinazione di nivolumab-ipilimumab con due cicli di chemioterapia (a differenza dei canonici 4-6) può portare vantaggi netti in termini di sopravvivenza globale, rispetto all'utilizzo della sola chemioterapia. A confermalo è lo studio di fase 3 CheckMate -9LA su più di 700 pazienti, tanto efficace da consentire l'approvazione del nuovo regime terapeutico durante lo scorso novembre sull'intero territorio europeo.

«Il tumore del polmone è particolarmente difficile da trattare, perché circa il 70% dei casi è scoperto in fase avanzata – ha affermato Carmine Pinto, Direttore Oncologia Medica Clinical Cancer Center IRCCS AUSL di Reggio Emilia -. La duplice terapia immuno-oncologica, costituita da nivolumab più ipilimumab, in associazione con due cicli di chemioterapia, in prima linea nel tumore metastatico, ha ridotto il rischio di morte del 31% rispetto alla sola chemioterapia. E la sopravvivenza a un anno ha raggiunto il 63% rispetto al 47% con la sola chemioterapia. L’ulteriore vantaggio di questo schema terapeutico è rappresentato dall’utilizzo di cicli limitati di chemioterapia. Quest’ultima fa ancora paura, anche se è più ‘dolce’ rispetto al passato e riusciamo a controllare meglio gli effetti collaterali. Nello studio CheckMate -9LA, sono stati somministrati solo due cicli di chemioterapia, che equivalgono a 21 giorni di trattamento, perché la distanza fra i cicli è di tre settimane. Così vengono ridotti sia i tempi che le tossicità della chemioterapia, con notevoli vantaggi psicologici per il paziente».

La fase avanzata o metastatica è il momento dell'individuazione anche per un'alta percentuale di casi di tumore del rene; per questo e in base ai risultati ottenuti da uno specifico studio, è stato approvato l'utilizzo combinato dall'agenzia regolatoria europea durante il mese di gennaio 2019: «Soltanto il 30% dei pazienti guarisce grazie all’intervento – ha sottolineato Giuseppe Procopio, Responsabile Oncologia Medica genitourinaria della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano -.Il 30% arriva alla diagnosi già in stadio avanzato e, in un terzo, la malattia può recidivare in forma metastatica dopo l’intervento chirurgico. Fino a 5 anni fa, solo poco più del 10% dei pazienti con tumore del rene avanzato era vivo a un quinquennio dalla diagnosi. Oggi invece, grazie alla combinazione di molecole immuno-oncologiche, più della metà è vivo a 4 anni. CheckMate -214 è uno studio di fase 3, randomizzato, che ha valutato, in prima linea, la combinazione di nivolumab e ipilimumab rispetto allo standard di cura costituito da sunitinib, su oltre 1.000 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, la forma più frequente di tumore del rene. In tutti i pazienti randomizzati, i tassi di sopravvivenza globale a quattro anni erano pari al 53,4% con nivolumab e ipilimumab rispetto al 43,3% con sunitinib».

Gli studi sulle combinazioni sono partiti dal melanoma. «In un anno i nuovi casi di questo tumore della pelle, in Italia, sono aumentati del 20%, da 12.300 nel 2019 a quasi 14.900 nel 2020 – ha spiegato Paolo Ascierto, Direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto ‘Pascale’ di Napoli -. Nessun’altra neoplasia ha fatto registrare un incremento così elevato negli ultimi 12 mesi. Se individuato precocemente ed eliminato con una corretta asportazione chirurgica durante la fase iniziale, il melanoma è del tutto guaribile. Purtroppo una parte delle diagnosi avviene già in fase avanzata o evolve in questo stadio progressivamente».

«A maggio 2016, EMA ha approvato la combinazione di nivolumab più ipilimumab per il trattamento in prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico). Questa approvazione è scaturita dai risultati dello studio internazionale di fase III, CheckMate -067, che ha coinvolto 945 pazienti: la combinazione ha mostrato una sopravvivenza a 5 anni del 52%. Un risultato davvero eccezionale - ha confermato Ascierto -, se si considera che, prima dell’introduzione dell’immuno-oncologia, questa percentuale non superava il 5%».

«A livello internazionale la combinazione di nivolumab più ipilimumab è ritenuta la prima opzione di trattamento per le persone con metastasi cerebrali asintomatiche, indipendentemente dallo stato mutazionale del gene BRAF – ha continuato il Prof. Ascierto -. In Italia, al momento, la combinazione non è rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale e solo la Regione Campania, con una scelta di civiltà, ha deciso di garantirne la rimborsabilità per tutti i pazienti colpiti da melanoma con metastasi cerebrali».

Anche nel mesotelioma, un tumore raro strettamente legato all’esposizione professionale alle fibre di asbesto, la combinazione di molecole immuno-oncologiche ha fornito risultati degni di nota. «Per la prima volta in 30 anni – ha sottolineato il Prof. Pinto -, la ricerca sta portando al superamento dell’approccio standard di prima linea rappresentato per decenni dalla chemioterapia, che finora ha offerto poche speranze nell’aumentare la sopravvivenza. Nello studio di fase III CheckMate -743 che ha coinvolto 605 pazienti, a un follow up minimo di 22 mesi, il trattamento con nivolumab e ipilimumab ha ridotto il rischio di morte del 26%, dimostrando una sopravvivenza globale mediana di 18,1 mesi rispetto a 14,1 mesi con la chemioterapia».

«Gli studi internazionali di fase 3 che hanno analizzato nivolumab più ipilimumab nel tumore del polmone non a piccole cellule, nel carcinoma a cellule renali, nel melanoma e nel mesotelioma hanno mostrato il consistente miglioramento della sopravvivenza rispetto agli standard di cura – conclude il Prof. Marchetti -. I risultati della metanalisi e di questi studi forniscono un’ulteriore evidenza del valore della doppia inibizione di checkpoint immunitari nel trattamento di neoplasie in stadio avanzato. La pandemia ha sottolineato l’urgenza di rendere subito disponibili le terapie innovative. Anche il cancro non può aspettare. Stiamo già osservando diagnosi di tumore in fase più avanzata rispetto al periodo pre-Covid, come conseguenza dell’interruzione degli screening e della mancata adesione alle terapie.

Serve un cambio di passo anche in Italia nelle procedure di approvazione dei nuovi trattamenti in grado di cambiare le aspettative di sopravvivenza a lungo termine».