Nella zona dello stradone di Loreto negli anni 1862-1864 è tutto un rumoreggiare di asce, di seghe di martelli. È in corso di costruzione il grande viadotto che dal Bivio dell'Acquabella attraversa il viale per Monza e si sofferma nel cantiere della costruenda stazione centrale sull'area dell'attuale piazza della Repubblica e proseguire verso il cimitero Monumentale.
L'Osservatore cattolico dell'11 febbraio 1864 annuncia: «Vittorio Emanuele II inaugura ufficialmente la Centrale, prima stazione di Milano libera», che modifica le regole e diviene accentratrice di tutti i servizi. Ma quello che più conta è passante e cioè i treni non debbono invertire la marcia per proseguire.
Il quotidiano Il Lombardo del 12 febbraio 1864 racconta la cronaca: «Ieri la popolazione milanese era numerosa alla stazione centrale della ferrovia per accogliervi il Re. Verso le sei pomeridiane giungeva puntuale il convoglio reale. Sua Maestà discese avendo ai lati il ministro delle finanze, presidente degli esteri Visconti Venosta e nel suo corteggio erano i ministri di Francia e di Prussia. Stringendo la mano al nostro sindaco, il nostro Re soggiunse come si reputasse lieto di poter passare qualche giorno in Milano ove si trova così bene. Volgendo lo sguardo pel grandioso edificio della Stazione centrale, espresse la sua soddisfazione per la sontuosità del locale. Quindi montò nella vettura reale».
I lavori necessari all'ottimo funzionamento dell'impianto non sono, però, completati e l'attivazione della nuova stazione centrale per il pubblico è rinviata. Il 10 maggio 1864 i servizi ancora facenti capo a Porta Nuova (seconda) e a Porta Tosa (poi Porta Vittoria), vengono accentrati in Milano centrale e nasce il Bivio Lambrate per consentire ai convogli provenienti da Treviglio linstradamento o per Porta Tosa o per Milano Centrale. Così Milano Centrale entra in pubblico servizio e dagli orari ferroviari scompaiono le stazioni di Porta Nuova (seconda) e Porta Vittoria (già Porta Tosa). Dopo un anno, il 14 maggio 1865, la gestione di tutte le linee confluisce nella «Società Ferrovie Alta Italia» (Sfai). Per il sedime e per i fabbricati di Porta Tosa viene avviata l'alienazione ai privati che si completerà nel giro di un decennio anche se l'ultimo casello è stato demolito vent'anni fa. Il servizio già svolto dalla stazione di Milano Porta Nuova (seconda) passa, per le merci, a Milano Porta Garibaldi, mentre il fabbricato notevolmente modificato, ampliato e rialzato di un piano, diviene sede della nuova Dogana e poi del Comando della Guardia di Finanza in via Melchiorre Gioia, 5.
Passa anche il secolo XIX e il treno raggiunge il massimo sviluppo tanto da divenire l'effigie per il cambio di secolo sulla Domenica del Corriere.
In occasione della Grande esposizione di Milano nel 1906, Vittorio Emanuele II, Re d'Italia, pone in opera attuando la volontà delle Ferrovie dello Stato nate soltanto un anno prima nel 1905, la prima pietra dell'erigendo nuovo fabbricato di Milano Centrale che verrà costruito, nell'ambito territoriale delle altre stazioni, ma perpendicolarmente all'asse della prima stazione centrale e divenendo di testa, cioè richiedente il giramento delle locomotive dopo l'arrivo. I lavori iniziati dopo vari anni, sono affidati all'ing. Ulisse Stacchini, ma languono per la Prima guerra mondiale in corso e per la non volontà di portare a termine l'immane lavoro. Terminato il periodo bellico riprendono le tergiversazioni ma il regime fascista, nel frattempo assurto al potere, ne impone il completamento che avviene nel giugno 1931. Alcuni dati essenziali della grandiosa opera sono: 320 chilometri di binari di stazione e 780 scambi; 82 fabbricati con un volume di oltre 2.500.000 metri cubi; tettoie e pensiline metalliche per la superficie di 80.000 metri quadrati; 3 acquedotti della portata complessiva di 20.000 metri cubi giornalieri.
Il 1° luglio 1931 entra in funzione la nuova Stazione centrale di Milano dotata di cinque grandi arcate in ferro e la precedente stazione è chiusa al traffico e demolita. L'intero percorso urbano dal Bivio dell'Acquabella a quella che diverrà la piazza Duca d'Aosta e poi la piazza della Repubblica, partendo dal Bivio dell'Acquabella in piazzale Susa, viene reso disponibile così che nascono la stessa piazza della Repubblica, viale Tunisia e viale Regina Giovanna.
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