Cancro, dalle cellule CAR-T una nuova speranza

Nuova svolta per il trattamento dei tumori solidi aggressivi. Gli scienziati del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) hanno sviluppato una nuova terapia contro il cancro che prende di mira le proteine all'interno delle cellule neoplastiche. Esse, storicamente impossibili da raggiungere, sono essenziali per la crescita e la sopravvivenza della massa tumorale.

Mediante l'utilizzo di grandi set di dati e di approcci computazionali avanzati, gli studiosi hanno identificato peptidi che vengono presentati sulla superficie delle cellule malate e che possono essere mirati con recettori dell'antigene chimerico "peptide-centrici" (PC-CAR), una nuova classe di cellule T ingegnerizzate. Queste ultime stimolano una risposta immunitaria che sradica il cancro. La ricerca, pubblicata su "Nature", apre la porta alla cura di una gamma più ampia di neoplasie con l'immunoterapia e all'applicazione della stessa in una percentuale maggiore della popolazione.

Lo sviluppo dell'immunoterapia del cancro a base di cellule CAR-T ha segnato una svolta nel trattamento della leucemia, ma l'approccio non ha ancora fatto passi significativi nei confronti dei tumori solidi a causa della mancanza di bersagli specifici della patologia. In queste forme neoplastiche la maggior parte delle proteine responsabili della crescita e della sopravvivenza delle stesse si trovano nei nuclei delle cellule malate. Non, dunque, sulla superficie dove sarebbero generalmente accessibili alle cellule CAR-T. Invece, frammenti di tali proteine possono essere presentati sulla superficie delle cellule tumorali attraverso la presentazione di peptidi sul complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), evolutosi per presentare peptidi virali e batterici al sistema immunitario.

Le cellule neoplastiche sono anche in grado di presentare proteine intracellulari su MHC e, se si tratta di peptidi mutanti, possono essere riconosciute come estranee. Tuttavia tutti i tumori pediatrici e molti tumori maligni degli adulti hanno poche mutazioni e sono piuttosto guidati da altri fattori come i percorsi di sviluppo disregolati. Il neuroblastoma, ad esempio, è un cancro pediatrico estremamente aggressivo ed è guidato da modifiche dell'espressione genica che promuovono la sua crescita incontrollata. Il neuroblastoma è stato sempre trattato con chemioterapia, chirurgia e radioterapia, ma i pazienti spesso devono affrontare recidive resistenti all'approccio chemioterapico. Inoltre il basso carico mutazionale del cancro, combinato con la sue effimera espressione di MHC, ha reso difficile il targeting con l'immunoterapia.

Nonostante questi ostacoli, gli scienziati hanno ipotizzato che alcuni dei peptidi presentati sulla superficie delle cellule tumorali del neuroblatstoma provengano da proteine essenziali per la crescita e la sopravvivenza dello stesso e che potrebbero essere mirati con CAR sintetiche. Queste PC-CAR consentirebbero il targeting diretto e l'uccisione delle cellule neoplastiche. La sfida era dunque quella di differenziare i peptidi specifici del cancro da altri peptidi dall'aspetto simile presenti nei tessuti normali, al fine di evitare la cross-reattività e la tossicità letale. Per fare ciò, gli studiosi hanno rimosso le molecole MHC dalle cellule malate e determinato la quantità di peptidi, avvalendosi di di un ampio set di dati genomici.

Hanno quindi dato la priorità ai peptidi derivati da geni essenziali per il cancro che possedevano le caratteristiche necessarie per coinvolgere il sistema immunitario. Al fine di eliminare eventuali potenziali antigeni, i ricercatori hanno filtrato i peptidi tumorali rimanenti contro un database di peptidi MHC su tessuti normali, rimuovendo qualsiasi peptide con un gene genitore rappresentato nel tessuto normale. Utilizzando questo approccio multi-omico, il team ha individuato un peptide di neuroblastoma non simulato derivato da PHOX2B, un gene dipendente dalla patologia e regolatore trascrizionale, precentemente caratterizzato dal CHOP. L'obiettivo successivo è stato quello di sviluppare un PC-CAR capace di riconoscere specificatamente solo il peptide.

Gli scienziati hanno quindi messo a punto un PC-CAR mirato a tale peptide e hanno dimostrato che i PC-CAR sono in grado di riconoscere il peptide specifico del cancro su diversi tipi di HLA. Ciò significa che il trattamento potrebbe essere applicato a pazienti di differenti linee genetiche.

Infine il team ha testato i PC-CAR nei topi, scoprendo che tale approccio ha portato all'eliminazione completa e mirata del neuroblastoma.