Fibrosi cistica, scoperto un nuovo approccio promettente

Per circa il 10% di pazienti affetti da questa malattia ereditaria, la terapia con i farmaci modulatori della proteina CFTR si rivela innefficace

Fibrosi cistica, scoperto un nuovo approccio promettente

I ricercatori della UNC School of Medicine hanno guidato una collaborazione tra scienziati per dimostrare una nuova strategia potenzialmente efficace per il trattamento della fibrosi cistica e di un'ampia gamma di altre malattie. Alla base della stessa, piccole molecole di acido nucleico chiamate oligonucleotidi che possono correggere alcuni dei difetti genetici tipici della patologia non considerati dalle terapie modulatrici esistenti. Come riportato nello studio pubblicato sulla rivista "Nucleic Acids Research", il team ha utilizzato un nuovo metodo di somministrazione che supera i tradizionali ostacoli nell'ottenere oligonucleotidi nelle cellule polmonari.

Circa 30mila individui negli Stati Uniti soffrono di fibrosi cistica, una malattia ereditaria caratterizzata da mutazioni genetiche che causano l'assenza funzionale di un'importante proteina, la CFTR. Quando essa manca il muco che riveste i polmoni e le vie aeree superiori si disidrata e diventa così altamente suscettibile alle infezioni batteriche. Queste ultime si verificano di frequente e provocano gravi danni polmonari. I trattamenti per la fibrosi cistica includono farmaci modulatori CFTR che in molti casi ne ripristinano una parziale funzionalità. Tuttavia, tali molecole si rivelano inefficaci in circa il 10% dei pazienti, spesso perché il difetto genetico sottostante è del tipo noto come "difetto dello splicing".

Lo splicing è un processo che si verifica quando i geni vengono trascritti in filamenti temporanei di RNA. Un complesso di enzimi e di altre molecole, dunque, sminuzza il filamento di RNA e lo riassembla generalmente in seguito all'eliminazione di alcuni segmenti indesiderati. Lo splicing si verifica per la maggior parte dei geni umani e le cellule possono riassemblare i segmenti di RNA in modi vari, così da creare versioni diverse di una proteina da un singolo gene. Le anomalie nello splicing sono in grado di dar luogo a numerose patologie, inclusa la fibrosi cistica. In linea di massima, oligonucleotidi appositamente progettati possono correggere alcune tipologie di questi difetti.

Negli ultimi anni, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato due terapie oligonucleotidiche "splice switching" per le patologie muscolari ereditarie. Ottenere oligonucleotidi nelle cellule e nelle posizioni all'interno delle cellule in cui possono correggere i difetti di splicing dell'RNA è stato molto difficile per alcuni organi, ad esempio per i polmoni. Gli oligonucleotidi terapeutici, infatti, una volta iniettati nel sangue, devono affrontare una serie di sistemi biologici progettati per difendere l'organismo da virus e altri elementi indesiderati. Inoltre, quando entrano nelle cellule, spesso gli oligonucleotidi vengono intrappolati negli endosomi e rimandati all'esterno oppure sono degradati dagli enzimi.

La strategia sviluppata dagli studiosi supera questi ostacoli grazie a due nuove funzionalità per la giunzione degli oligonucleotidi di commutazione. Essi sono così collegati a brevi molecole simili a proteine chiamate peptidi, progettati appositamente per aiutarli a distribuirsi nel corpo e ad entrare nelle cellule. Esiste poi un trattamento separato con piccole molecole note come OEC che evita l'intrappolamento degli oligonucleotidi negli endosomi. Gli scienziati hanno dimostrato questo approccio combinato in cellule delle vie aeree coltivate da un paziente affetto da fibrosi cistica con una mutazione comune dello splicing. Aggiungendolo solo una volta a queste cellule a una concentrazione relativamente bassa, esso ha corretto il CFTR a un livello normale di funzionamento, senza prove di tossicità per le cellule. Attualmente si stanno pianificando ulteriori studi preclinici su questo potenziale trattamento della fibrosi cistica.